Genética dos feocromocitomas e paragangliomas familiares

Genética dos feocromocitomas e paragangliomas familiares Davide J S Severino

RESUMO
Os feocromocitomas/paragangliomas são neoplasias raras com origem nas células
cromafins presentes na medula adrenal e na paragânglia simpática e parassimpática. Apesar de a
grande maioria ser esporádica, uma percentagem significativa, aproximadamente 25%, pode
ocorrer em indivíduos portadores de mutações germinais que favorecem o seu desenvolvimento.
As formas sindrómicas mais comuns associadas a feocromocitomas/paragangliomas familiares
englobam as síndromes de von Hippel-Lindau, a Neoplasia Endócrina Múltipla tipo 2, e as
Síndromes de Paragangliomas Familiares. Este trabalho visa discutir as bases genéticas destas
síndromes e elaborar uma lista das principais mutações associadas a
feocromocitomas/paragangliomas, salientado a relação genótipo/fenótipo presente em cada uma
destas doenças.
Palavras-chave: feocromocitomas, paragangliomas, VHL, MEN 2, SDH, mutaçao.A) ENQUADRAMENTO DO TEMA
Os feocromocitomas e os paragangliomas são tumores derivados das células endócrinas
provenientes da crista neural. Os primeiros surgem na medula supra-renal a partir das células
cromafins aí presentes, enquanto que os segundos são provenientes das células cromafins
localizadas na paragânglia simpática e parassimpática distribuída ao longo do eixo para-aórtico e
para-vertebral, desde a base do crânio até ao pavimento pélvico, sendo, na sua grande maioria,
intra-abdominais e adjacentes às glândulas supra-renais (85%). 1, 2
A sua incidência mundial ronda os 2 a 8 milhões de casos por ano, sendo a sua prevalência
de 0,2 a 4% entre a população hipertensa e de aproximadamente 4% entre a população com
incidentalomas adrenais. 2
Esta neoplasia é muitas vezes conhecida como estando associada à regra dos 10%, de
acordo com a qual 10% são extra adrenais; 10% são encontradas em indivíduos sem hipertensão;
10% são malignas; 10% são bilaterais; 10% ocorrem em idade pediátrica e 10% são hereditárias.
No entanto, um estudo longitudinal realizado por Neumann et al3
colocou em dúvida esta
suposição. Este estudo envolveu 241 indivíduos portadores de feocromocitoma e após a realização
do estudo genético, constatou-se a existência de mutações germinais num dos quatro genes
associados a feocromocitomas e paragangliomas em quase 25% dos casos. Assim, 30 pessoas
apresentavam mutações no gene VHL (45%), 13 no gene RET (20%), 12 no SDHB (18%) e 11 no
gene SDHD (17%). 2, 3
A grande maioria dos feocromocitomas e paragangliomas são esporádicos, mas existem
síndromes caracterizadas pela existência de uma predisposição familiar para o seu
desenvolvimento. De acordo com a referida regra, estas representariam 10% de todos os casos,mas o estudo, atrás referido, apontou para a possibilidade desta percentagem ser maior. De facto,
alguns estudos mais recentes prevêem uma prevalência, para este tipo de neoplasias, que ronda os
21 a 30%.
4,5 Estas formas hereditárias podem diferir, entre si, quanto à frequência de
desenvolvimento da neoplasia, no seu potencial maligno e no fenótipo bioquímico associado.
Desta forma, a identificação dos genes associados a estas síndromes pode não só permitir o
diagnóstico genético, mas também contribuir para os conhecimentos dos mecanismos
tumorigénicos e identificação de novos alvos terapêuticos. 4,5
A necessidade de melhor compreender estas síndromes e as especificidades a elas
associadas motivaram-me para a elaboração desta tese de mestrado.